一氧化氮（NO）通常來自汽車尾氣，是Ostwald過程的產(chǎn)物，也是硝酸工業(yè)生產(chǎn)的重要中間體。通過NO還可以得到NaNO2、Cl-NO及N2O3等重要的亞硝化試劑。
亞硝化是一種將NO部分引入有機(jī)物質(zhì)的多功能方法支架。雖然NO對(duì)有機(jī)物沒有反應(yīng)性，但NO的下游產(chǎn)品已被用作有機(jī)合成中的亞硝化劑，有著非常廣泛的應(yīng)用。
康寧歐洲認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室，列日大學(xué)綜合技術(shù)與有機(jī)合成中心（CiTOS）Jean-ChristopheM.Monbaliu教授對(duì)NO合成N2O3以及N2O3的下游應(yīng)用進(jìn)行了連續(xù)流化學(xué)研究，解決了N2O3在反應(yīng)中的高活性和不穩(wěn)定性帶來的安全問題。這種在線制備、在線監(jiān)測的新方法給N2O3的綜合利用帶來極大的應(yīng)用價(jià)值。
研究過程
一、N2O3在線制備
如下圖所示，氣體和非質(zhì)子溶劑在X型混合器(M1)中接觸，0°C溫度下在反應(yīng)器I中反應(yīng)。當(dāng)NO和O2的流速達(dá)到4:1時(shí)，反應(yīng)器I中出現(xiàn)無氣泡的N2O3藍(lán)色溶液。生成的N2O3藍(lán)色溶液與含反應(yīng)底物的溶液在第二個(gè)X型混合器(M2)中接觸，并在一定溫度下在反應(yīng)器II中完成亞硝化反應(yīng)。
通過MFC和進(jìn)料泵實(shí)現(xiàn)物料的精準(zhǔn)輸送，使得該裝置在運(yùn)行狀態(tài)下能獲得濃度可控的N2O3溶液。并且該設(shè)備能在40分鐘內(nèi)穩(wěn)定運(yùn)行，產(chǎn)生均勻的N2O3溶液且濃度穩(wěn)定(波動(dòng)<0.5%)。
值得一提的是，在反應(yīng)器II的設(shè)計(jì)中，作者使用了六通閥設(shè)計(jì)。這種設(shè)計(jì)既能滿足連續(xù)亞硝化反應(yīng)，也能進(jìn)行N2O3溶液的收集，再配以過程檢測技術(shù)（PAT），可以獲得批量穩(wěn)定的N2O3溶液。
二、亞硝化反應(yīng)的實(shí)際應(yīng)用
苯并三唑和西德酮（Benzotriazole和Sydnone）類的化合物是重要的API中間體（下圖所示），其骨架雜環(huán)通常是以亞硝化反應(yīng)進(jìn)行構(gòu)建。
基于上面的連續(xù)流裝置的設(shè)計(jì)，通過篩選反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)壓力以及N2O3使用當(dāng)量，系統(tǒng)性地合成了這兩類化合物，并且均獲得較高收率。其中Benzotriazole收率96%，Sydnone收率99%。
三、底物拓展實(shí)驗(yàn)
進(jìn)一步在基礎(chǔ)骨架化合物的基礎(chǔ)上，拓展了反應(yīng)底物。借助于連續(xù)流化學(xué)的優(yōu)勢(shì)，合成了大量的含官能團(tuán)的骨架化合物，結(jié)果顯示其收率普遍良好。
研究小結(jié)：
1、在線制備：通過連續(xù)流化學(xué)實(shí)現(xiàn)濃度可控的無水N2O3溶液在線制備，解決常規(guī)釜式工藝中氣液傳質(zhì)受限的問題；
2、在線消耗：結(jié)合連續(xù)流裝置和PAT制備穩(wěn)定濃度的N2O3溶液，用于連續(xù)或者批量亞硝化反應(yīng)，結(jié)果顯示可以獲得較高或者良好的收率；
3、提升安全性：通過使用連續(xù)流反應(yīng)器，有毒氣體和放熱劇烈的安全問題被最小化；
4、快速工藝開發(fā)效率：借助于連續(xù)流高效工藝開發(fā)的優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)更快工藝條件篩選。
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