圖2.  Afizagabar(S44819)合成路線

INT15的合成過(guò)程：原料STM1先硝化后得到中間體11，中間體11經(jīng)過(guò)Dakin?West反應(yīng)、還原得到中間體13，中間體13關(guān)環(huán)、再經(jīng)過(guò)還原得到關(guān)鍵中間體INT15。

本文主要介紹INT15的多步串聯(lián)合成研究過(guò)程。

一. 硝化工藝過(guò)程研究

1. 釜式硝化工藝研究

• 合成INT15的第一步硝化，釜式工藝是以硝酸-硫酸混酸為硝化劑，反應(yīng)時(shí)間50?90分鐘。但當(dāng)溫度升高，會(huì)生成危險(xiǎn)的二硝基衍生物而安全風(fēng)險(xiǎn)大。

• 硝化反應(yīng)放熱量大，步驟本身的反應(yīng)熱存在安全風(fēng)險(xiǎn)。而且后續(xù)步驟的反應(yīng)熱也存在安全風(fēng)險(xiǎn)。從DSC數(shù)據(jù)可知(圖3)，中間體11和中間體12的分解能量非常的高， (ΔHINT11 = ?745 J/g, onset: 205 °C; ΔHINT12 = ?1394 J/g, onset: 187 °C)，如果發(fā)生分解那么后果將會(huì)變得非常嚴(yán)重。

圖3. 中間體11和中間體12的DSC譜圖

2. 微反應(yīng)連續(xù)硝化工藝研究

作者對(duì)傳統(tǒng)的硝化工藝進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)，使用微反應(yīng)器代替間歇釜來(lái)實(shí)現(xiàn)硝化過(guò)程。

圖4.連續(xù)流硝化反應(yīng)

作者選用硝酸（HNO3）和冰醋酸（AcOH）作為硝化劑，對(duì)連續(xù)反應(yīng)條件做了優(yōu)化。通過(guò)實(shí)驗(yàn)得到硝化步驟的操作參數(shù)范圍為：溫度為35~45℃，停留時(shí)間30S，流速范圍為1-6mL/min，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率接近100%。

該連續(xù)流工藝與傳統(tǒng)釜式工藝相比：

• 連續(xù)流微反應(yīng)反應(yīng)時(shí)間大大縮短（由釜式50?90分鐘縮短到30秒）；

• 連續(xù)流無(wú)低溫操作，節(jié)省能耗（微反應(yīng)可以在35~45℃下進(jìn)行，釜式在-65°C下進(jìn)行）；

• 反應(yīng)可控性好，易于放大；

• 消除了二硝的產(chǎn)生，生產(chǎn)的安全性大大提升。

二. 固定床加氫過(guò)程研究

圖5. 氫化步驟反應(yīng)方程式

針對(duì)INT12加氫的過(guò)程，作者采用了固定床工藝。作者選用Pd/Al2O3做為催化劑，在固定化床式加氫反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，通過(guò)加入HCL將INT13分批成鹽的方式解決其不穩(wěn)定的問(wèn)題。并且，作者打通了微反應(yīng)器硝化和固定床反應(yīng)器氫化的兩步連續(xù)過(guò)程。

同時(shí)，為了減少單元操作和溶劑置換工序，作者對(duì)氫化、關(guān)環(huán)以及還原步驟的溶劑進(jìn)行了優(yōu)化。

表1.不同溶劑對(duì)氫化和環(huán)化反應(yīng)的影響

研究發(fā)現(xiàn)，使用四氫呋喃/二氯甲烷/乙腈體系不僅有很高的氫化以及環(huán)化的轉(zhuǎn)化率，而且可以將硝化、氫化、環(huán)合以及還原工序串聯(lián)，實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)。

多步反應(yīng)全連續(xù)，溶劑的選擇往往是成敗的關(guān)鍵。

三. 多步串聯(lián)合成中間體INT15

圖6. 連續(xù)串聯(lián)合成中間體INT5工藝流程圖

作者選用微通道反應(yīng)器、固定化床加氫反應(yīng)器、釜式反應(yīng)器雜化的方式，經(jīng)過(guò)溶劑篩選、工藝條件優(yōu)化，將硝化、氫化、環(huán)化、還原反應(yīng)步驟串聯(lián)，中間不經(jīng)過(guò)分離，實(shí)現(xiàn)了多步反應(yīng)的全連續(xù)（圖6）。多步全連續(xù)工藝不僅可以減少操作步驟，而且生產(chǎn)效率大幅度提高。串聯(lián)后，實(shí)驗(yàn)室規(guī)模穩(wěn)定運(yùn)行5小時(shí)，并以11.95g/h的通量得到97.1%純度的INT15。